Thành phần cấu tạo

MICROCRYSTALLINE HYDROXYAPATITE

MCHA là một công thức chiết xuất độc quyền từ xương bò, mà phầnlớn thành phần là hydroxyapatite (HA) là một cấu trúc có Canxi – Phốt pho có trật tự cao (Ca5(PO4)3(OH)).

CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Các thành phần tinh thể xương chủ yếu bao gồm hydroxyapatite, chiếm khoảng 65% khối lượng xương ở trẻ đang phát triển và người trưởng thành [1], trong một hợp chất với collagen loại I là thành phần tạo nên độ bền của xương. MCHA là một hợp chất có thành phần cấu tạo giống như xương, và chỉ khác ở chỗ cấu trúc tinh thể hydroxyapatite đồng nhất hơn. MCHA cung cấp tỷ lệ Canxi và Phospho giống như ở trong xương tự nhiên và các dấu vết của các protein xương nhiệt bất hoạt như collagen, proteoglycan, các nhân tố tăng trưởng, cũng như các nguyên tố vi lượng có vai trò xúc tác trong chuyển hóa xương. MCHA trong Mesalus cũng được cấp chứng nhận an toàn cho sử dụng trên lâm sàng. Úc và New Zealand là hai nước cung cấp MCHA đạt chất lượng cao nhất trên thế giới dùng cho thuốc và thực phẩm [2], và là 2 nước có các chương trình giám sát toàn diện để ngăn ngừa bệnh dịch này [3, 4].
BẰNG CHỨNG KHOA HỌC
Tác dụng cải thiện mức Canxi và Phốt Pho trong huyết thanh của MCHA đã được chứng minh lâm sàng [5, 6]. Trong nhiều trường hợp, MCHA đã cho thấy hiệu quả cao hơn với các loại muối canxi được sử dụng phổ biến như Canxi Carbonate và Canxi gluconate trong việc phục hồi mật độ khoáng xương [7-9]. Tuy nhiên, MCHA được thường xuyên sử dụng với vai trò hỗ trợ cho các công thức bổ sung Canxi, giống như trong Mesalus [10, 11]. Tác dụng của MCHA trên các nhóm đối tượng ở độ tuổi khác nhau cũng đã chứng minh, và cũng cho thấy MCHA dễ dàng được dung nạp ở trẻ em thậm chí ở mức liều lượng dành cho người trưởng thành [12, 13] mà không gây tác dụng phụ. Khi sử dụng MCHA (tương đương với mức 1000mg Canxi) trong công thức tổng hợp có chứa Vitamin D3, K1, K2 và Magiê cho người trưởng thành khỏe mạnh kết hợp với một chương trình thể dục căn bản, kết quả cho thấy tác dụng giảm đáng kể biểu sinh tiêu xương trong huyết thanh so với ở nhóm sử dụng giả dược [14]. Ở những người lớn tuổi bị mắc bệnh viêm khớp, tác dụng cải thiện mật độ xương ở cánh tay và xương ống chân sau 1 năm điều trị bằng 6mg MCHA / ngày cũng được ghi nhận [12]. Một nghiên cứu kéo dài 2 năm với sự tham gia của những người bị loãng xương [15] được sử dụng 8g MCHA/ ngày cho kết quả ngăn ngừa hiện tượng suy giảm mật độ xương ở tay, cánh tay và xương chậu và hiện tượng mỏng vỏ não do điều trị steroid. Ở các trường hợp bị loãng xương tự nhiên, nhiều nghiên cứu đều cho kết quả thống nhất là MCHA có tác dụng làm chậm và thậm chí gần như làm ngừng quá trình mất xương , đặc biệt là ở phụ nữ sau mãn kinh [8, 9, 11, 16-18]. Một bản phân tích tổng hợp cho thấy mật độ xương có thể được cải thiện đáng kể sau 1 năm điều trị bằng MCHA ở mức liều 3-6g/ngày [7]. Nhóm nghiên cứu này cũng gần đây cho thấy tác dụng cải thiện cảm giác đau ở những phụ nữ sau mãn kinh khi được sử dụng 1.6g MCHA /ngày [19]. Các kết quả này đều thống nhất rằng MCHA còn đem lại lợi ích giảm các triệu chứng của bệnh loãng xương chứ không chỉ có tác dụng cải thiện mật độ xương.

CALCIUM

Canxi carbonate là dạng canxi có khả năng hòa tan được sử dụng phổ biến trong việc điều trị trên toàn thế giới. Dạng canxi này được chiết xuất từ canxit có độ tinh khiết cao và dạng bổ sung thường là thông qua các chế phẩm từ sữa.
CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Hai vai trò chính của Canxi trong xương là để đảm bảo độ cứng chắc của xương và là nơi lưu trữ không hòa tan của các ion Canxi. Các tế bào điều hòa mức ion Canxi nội bào để ngăn ngừa tình trạng quá tải, cho phép các hoạt động liên kết enzyme và truyền tín hiệu phân tử được diễn ra thuận lợi. Mức Canxi trong dịch kẽ (interstitial fluid) cũng được điều hòa chặt chẽ nhằm đảm bảo mức Canxi cần thiết cho các protein liên kết với Canxi được hoạt động bình thường [20]. Nồng độ ion Canxi trong huyết thanh được duy trì trong giới hạn sinh lý là giữa mức vận chuyển qua ruột, mức sử dụng ở mô, và sự bài tiết của thận dưới sự kiểm soát của tuyến cận giáp. Việc kiểm soát cận tiết tố cũng được điều tiết bởi các protein như osteocalcin và PTHrP.
BẰNG CHỨNG KHOA HỌC
Do chi phí thấp và chứa mức hàm lượng Canxi tương đối cao (40%) so với nhiều dạng Canxi khác như Canxi Citrate (21%), Canxi Carbonate hiện nay vẫn là dạng được sử dụng phổ biến nhất trên lâm sàng. Ở mức liều từ 300- 1000mg/ngày, một số nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh được tác dụng cải thiện thành phần khoáng xương ở các nhóm điều trị trẻ tuổi đến từ các nền văn hóa khác nhau [21-24]. Tác dụng làm chậm quá trình mất xương của Canxi Carbonate ở người trưởng thành cũng đã được chứng minh. Các nghiên cứu bổ sung Canxi Carbonate hiện chỉ tập chung vào tác dụng ngăn ngừa loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh với các tác dụng có lợi lâu dài ở nhóm nguy cơ này [25-27]. Một nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát với sự tham gia của 169 phụ nữ ở độ tuổi 35-65 đã cho thấy mức 1500mg Canxi carbonate giúp cải thiện thành phần khoáng xương ở xương xuyên tâm [28], cho thấy lợi ích của Canxi Carbonate đối với nhóm phụ nữ trước và sau mãn kinh.

VITAMIN K2


Vitamin K2 (menaquinone) là một dạng vitamin K mà thể hiện được những hoạt tính sinh học chính của nhóm vitamin này. Trong cơ thể, menaquinone cần thiết cho việc hình thành xương và các phản ứng đông cục máu. Có nhiều loại thực vật có thể chiết xuất Vitamin K như những loại rau lá xanh như bông cải xanh và cải xoăn.
CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Dung dịch hòa tan của Vitamin K lần đầu tiên được chiết xuất từ cây (phylloquinone, vitamin K1). Dung dịch này được chuyển hóa trong gan và sau đó được hấp thụ bởi ruột cùng với muối của mật. Các dạng khác của Vitamin K là menaquinone (vitamin K2), được chuyển hóa trong mô hoặc các vi khuẩn từ vitamin K1 hoặc từ menadione (vitamin K3), hoặc trực tiếp từ các nguồn thực phẩm. Vitamin K2 chiếm 90% các dạng Vitamin K có mặt trong gan và được đặt tên theo số các nhóm isoprene [29]. Dạng menaquinone 7 (MK7, tên thương mại là MenaQ7®) có chu kỳ bán rã dài hơn rất nhiều so với các dạng khác [30] (Hình. 1)


Vitamin K2 tham gia vào quá trình carboxyl hóa γ của các lĩnh giới giàu glutamate (GLA) trong một tập hợp con của các protein liên kết với Canxi [20]. Một số Vitamin K tham gia vào quá trình đông máu, trong khi Vitamin K2 tham gia vào việc điều tiết quá trình sinh lý của xương. Một trong số những tiến trình này, osteocalcin (OCN) là một hoóc môn peptide được bài tiết bởi nguyên bào tạo xương theo một tiến trình phụ thuộc vào Vitamin K2. OCN được liên kết với Canxi trong khoáng xương thông qua các lĩnh giới glutamate của nó. Sau quá trình decarboxyl hóa, cả Canxi và OCN có thể được giải phóng và trở lại chu trình tuần hoàn dẫn đến hiện tượng tái hấp thu xương [31]. Các protein khác là khung Gla glycoprotein (MGP) nằm trong các mô tế bào xương trong các sợi xương và các thành mạch máu [32].
BẰNG CHỨNG KHOA HỌC
Bổ sung Vitamin K2 giúp giảm triệu chứng mất xương do loãng xương [33, 34] và gãy xương [35] ở phụ nữ sau mãn kinh và đồng thời làm giảm nguy cơ các bệnh tim mạch [36]. Một thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên có kiểm soát lớn ở Hà Lan do Knapen và các cộng sự tiến hành [37] cho thấy mức liều uống cao (45mg/ngày) của Vitamin K2 (dưới dạng menaquinone-4) trên 250 phụ nữ sau mãn kinh giúp cải thiện đáng kể thành phần cấu tạo và độ bền của xương cổ đùi so với ở nhóm sử dụng giả dược. Tuy nhiên, tác dụng này không được ghi nhận ở Vitamin K1. Trong thử nghiệm này, có hiện tượng giảm 80% các OCN không hoạt động trong huyết thanh và tăng gấp đôi lượng OCA hoạt động chỉ sau 6 tháng điều trị (Hình. 2). Một nghiên cứu theo dõi trong 3 năm tiếp theo sử dụng mức liều MK-7 thấp hơn (MenaQ7®, 180 µg/ngày), cho thấy sự cải thiện đáng kể ở mật độ và thành phần của xương thắt lưng cột sống và cổ xương đùi [38] (Hình. 3). Ở mức hàm lượng thấp hơn nữa của MenaQ7® (28 µg/ngày) nhưng kết hợp với thực phẩm chức năng chứa vitamin tổng hợp cho thấy tác dụng cải thiện trạng thái Vitamin K và OCN ở người trưởng thành khỏe mạnh [39]. Tác dụng tương tự của Vitamin K2 cũng đã được ghi nhận qua các nghiên cứu khác ở trẻ em và thanh thiếu niên [40-44].

VITAMIN D3

Cholecalciferol là một dạng Vitamin D3, một trong số các loại Vitamin D. Chúng là những dạng chất béo giống như cholesteorol, đạc biệt là cần phải có ánh sáng UV từ mặt trời để xúc tác các hoạt tính sinh học của chúng. Phần lớn các thực
phẩm giàu Vitamin D đều được có nguồn gốc từ động vật (như thịt, cá, và trứng).

CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Các tiền chất của Vitamin D được chuyển hóa ở gan để hình thành Vitamin D2 (calcidiol) và sau đó được chuyển hóa ở thận để hình thành Vitamin D3 (Hình. 4). Xương và ruột non là nơi chứa các mô mục tiêu chính của dạng hoạt tính của Vitamin D3 (calcitriol) nơi mà Vitamin D3 thể hiện tác dụng nội tiết tố và cận tiết tố cùng với hoóc môn parathyroid (PTH) và calcitonin. Vitamin D3 làm tăng vận chuyển Canxi và Magiê ruột từ chế độ dinh dưỡng. Ở xương, Vitamin D3 kích thích sản xuất OCN bằng nguyên bào xương để kiểm soát sự giải phóng và giữ Canxi, Phốt Pho và Magiê nội bộ ở khoáng xương. Ở mức tế bào, tác dụng này là nhờ cơ chế liên kết với thụ thể Vitamin D hạt nhân là nhân tố liên kết với các nhân tố phản ứng trên một số gen, trong đó bao gồm nhân tố cần thiết cho các protein tham gia vào việc điều tiết tăng trưởng liên kết canxi. Nhau thai cũng có khả năng chuyển hóa Vitamin D trong thai kỳ, và Vitamin D3 có thể đi qua giao diện liên kết giữa mẹ và thai nhi, qua đó giúp cho sự phát triển của xương của bào thai. Nhu cầu Vitamin D3 tiếp tục ở mức cao ở các giai đoạn trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ để giúp cho việc phát triển xương cũng như một loạt các mục đích khác trong đó có bao gồm các chức năng miễn dịch và trao đổi chất. Thiếu Vitamin D nghiêm trọng là nguyên nhân gây bệnh còi xương và nhuyễn xương ở trẻ em, tiền sản giật và biến chứng thai kỳ ở phụ nữ, và gây loãng xương ở người già.

Hình 4. Vitamin D3 được sản sinh sau chuyển hóa ở gan và thận dưới sự kiểm soát của PTH, tác động lên xương và ruột non để điều hòa nội cân bằng canxi.

BẰNG CHỨNG KHOA HỌC
Là dạng chuyển hóa triệt để nhất của Vitamin D, vitamin D3 được cho là dạng phù hợp nhất cho sử dụng trên lâm sàng [45-47]. Ở người trưởng thành, bổ sung Vitamin D3 đem lại lợi ích lâm sàng cao nhất cho phụ nữ ở giai đoạn sau mãn kinh, chủ yếu là tác dụng ngăn ngừa tái hấp thu xương, thí dụ như ở những trường hợp bị mất răng [48]. Ở một nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát nổi tiếng được thực hiện trong 18 tháng với sự tham gia của 1600 phụ nữ ở độ tuổi 80, bổ sung Vitamin D3 ở mức 800 IU/ngày kết hợp với 1200mg Canxi Triphosphate đã làm giảm một nữa tỷ lệ giảm mật độ xương đùi và giảm nguy cơ gãy xương [49]. Ở những phụ nữ trên 60 tuổi sống tập trung, một nghiên cứu kéo dài 2 năm ở giai đoạn tiếp theo đã ghi nhận sự cải thiện ở các chỉ số siêu âm của sức khỏe xương sau khi được điều trị bằng 500IU Vitamin D3 kết hợp với 1250 mg Canxi Carbonate / ngày [50]. Bổ sung Vitamin D3 cũng cho thấy tác dụng có lợi trong việc ngăn ngừa triệu chứng suy giảm mật độ
xương ở những nam giới trong cùng nhóm độ tuổi sau khi thay thế khớp hông và bị loãng xương [51]. Ở những trường hợp phụ nữ trẻ tuổi hoàn toàn khỏe mạnh, không bị loãng xương nhưng bị thiếu Vitamin D theo mùa, bổ sung 500 IU Vitamin D3/ngày qua đường uống kết hợp hoặc kết hợp với Canxi cũng cho kết quả cải thiện mức PTH, tuần hoàn Vitamin D, và mật độ xương [47, 52]. Ở trẻ em và thanh thiếu niên, Vitamin D3 cũng cho thấy tác dụng tương tự. Cả hai mức liều 5 và 50 µg Vitamin D3/ ngày đều giúp tăng mật độ xương ở nhóm tiền kinh nguyệt trong độ tuổi 10-17 [53] với kết quả cụ thể (của từng trường hợp) ảnh hưởng bởi tốc độ tăng trưởng xương và tỷ lệ hiện hành của biến dị di truyền thụ thể Vitamin D [54]. Hai trong số các nghiên cứu đã từng được thảo luận ở trên [43, 44] có mô tả sự kết hợp của alfacalcidol (a vitamin D2 analog) và metatetronone (MK-4) đem lại hiệu quả cải thiện trạng thái OCN ở trong những trường hợp lâm sàng nhất định. Trong một
nghiên cứu khác, trạng thái OCN được cải thiện đáng kể bởi liều 10 µg vitamin D3 /ngày ở các bé gái Đan Mạch trong độ tuổi 11-12 [55]

MAGNESIUM

Magiê là dạng ion phổ biến thứ 2 trong cơ thể người sau Canxi, và có vai trò then chốt trong chuyển hóa năng lượng, và là đồng yếu tố của hơn 300 loại enzyme. Khoảng 60% Magiê thuộc soma được lưu trữ trong khoáng xương. Nguồn thực phẩm cung cấp nhiều Magiê nhất là các loại quả hạch, các loại hạt, và các loại rau ăn thân và lá.
CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Magiê được trữ trong khoáng xương ở dạng nguyên tố và sẵn sàng cho nhu cầu sử dụng khi nồng độ huyết thanh thấp. Magiê cũng được trao đổi bởi các tế bào xương và các loại tế bào khác cho mục đích của chức năng chuyển hóa [56]. Các ion của Magiê cần thiết cho việc hoạt hóa và điều hòa Vitamin D, PTH, calcitonin và alkaline phosphatase, trong quá trình tái tạo xương. Chúng thường tồn tại ở tỷ lệ 2:1 Canxi/Magiê trong huyết thanh, giúp điều tiết các kênh Canxi làm trung gian cho việc vận chuyển qua màng. Khi Magiê tuần hoàn kém có thể dẫn đến hiện tượng Canxi bị giữ lại trọng các tế bào dẫn đến giảm Canxi máu và PTH, và bài tiết Vitamin D mà cả hai hiện tượng này đều gây tái hấp thu Canxi từ xương. Điều này có thể xảy ra kể cả khi bổ sung đủ Canxi trong chế độ dinh dưỡng. Các trường hợp thiếu Magiê nghiêm trọng và kéo dài có liên quan tới suy dinh dưỡng protein năng lượng (PEM), làm chậm phát triển nghiêm trọng và gây rối loạn chức năng thần kinh cơ ở trẻ nhỏ. Bổ sung Magiê có thể cải thiện tình trạng này một cách nhanh chóng, tạo động lực để cơ thể tăng trưởng, giúp nhanh chóng bắt kịp nhịp độ tang trưởng cần thiết [57]. Các vai trò chính của Magiê đối với chức năng xương được thể hiện trong Hình 5
BẰNG CHỨNG KHOA HỌC
phụ nữ bị loãng xương, khi bổ sung 250mg Magiê/ngày cho kết quả mật độ xương ở nhóm điều trị tăng lên hơn so với ở nhóm sử dụng giả dược [61]. Một nghiên cứu tương tự cho thấy bổ sung 1800mg Magiê/ngày có thể làm giảm một cách đáng kể tốc độ luân chuyển xương ở các bệnh nhân nhiều tuổi được thể hiện qua hiện tượng giảm OCN lưu hành và các deoxypyridinolone trong nước tiểu. Ở người trưởng thành khỏe mạnh [62], bao gồm những người trưởng thành trẻ tuổi tích cực tham gia vào các môn thể thao có tổ chức [63], tác dụng tương tự cũng được ghi nhận. Ở các nữ sinh phổ thông, mức liều 300mg Magiê Oxide/ngày (cũng là mức liều lượng trong Mesalus) đã cho thấy tác dụng cải thiện thành phần khoáng xương ở mức vừa phải so với ở nhóm sử dụng giả dược [64].

Hình 5. Tổng kết các vai trò chính của Magiê liên quan đến sinh lý xương

TỔNG KẾT
Mesalus là một công thức độc đáo nhằm cung cấp một nguồn dưỡng chất chất lượng, giúp tối ưu hóa quá trình hấp thu Canxi, tính sinh khả dụng và quá trình khoáng hóa xương. Được bào chế ở dạng viên nang mềm, Mesalus chứa 2 dạng Canxi khác nhau là MCHA (cung cấp nguồn Canxi và Phốt Pho có tính sinh khả dụng rất cao và dễ hấp thu) và Canxi Carbonate (nguồn cung cấp canxi hàm lượng cao) kết hợp với các thành phần dưỡng chất có tác dụng điều tiết quá trình phân phối và nội cân bằng Canxi bao gồm Vitamin K2 (MenaQ7, dạng công nghệ Vitamin K2 mới nhất), Vitamin D3 và Magiê. Công thức của Mesalus được hỗ trợ bởi các bằng chứng lâm sàng, giúp đảm bảo tác dụng hỗ trợ nội cân bằng Canxi, tác dụng cải thiện tính hiệu quả của Canxi đối với sức khỏe của xương và giảm các nguy cơ và biến chứng gắn liền với việc sử dụng các chế phẩm bổ sung Canxi trong thời gian dài. Mesalus đem lại lợi ích cho trẻ em đang phát triển, phụ nữ mang thai và cho con bú, vận động viên, phụ nữ sau mãn kinh và người cao tuổi và cả ở ngay người trưởng thành khỏe mạnh.

Biểu đồ mô tả các mục tiêu sinh học của các thành phần cụ thể trong Mesalus cho thấy phương pháp tiếp cận toàn diện đối với cách bổ sung Canxi. Do đó, Mesalus đem lại tác dụng và hiệu quả hơn hẳn chứ không phải là một công thức bổ sung canxi thông thường.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Lian J., G.J., Ott S. Bone Structure and Functions. 2004 01/16/04; Available from: https://depts.washington.edu/bonebio/ASBMRed/structure.html.
2. Resolution No. 21: Recognition of the Bovine Spongiform Encephalopathy Risk Status of Member Countries M. World Assembly of Delegates of the OIE, Editor. 2015.
3. Bovine spongoform encephalopathy (BSE) information, F.S.A.N. Zealand, Editor. 2014.
4. Australian beef: Safe, healthy and delicious, M.L. Australia, Editor. 2011.
5. Straub, D.A., Calcium supplementation in clinical practice: a review of forms, doses, and indications. Nutr Clin Pract, 2007. 22(3): p. 286-96.
6. Bristow, S.M., et al., Acute and 3-month effects of microcrystalline hydroxyapatite, calcium citrate and calcium carbonate on serum calcium and markers of bone turnover: a randomised controlled trial in postmenopausal women. Br J Nutr, 2014. 112(10): p. 1611-20.
7. Castelo-Branco, C., et al., Efcacy of ossein-hydroxyapatite complex compared with calcium carbonate to prevent bone loss: a meta-analysis. Menopause, 2009. 16(5): p. 984-91.
8. Ciria-Recasens, M., et al., Comparison of the effects of ossein-hydroxyapatite complex and calcium carbonate on bone metabolism in women with senile osteoporosis: a randomized, open-label, parallel-group, controlled, prospective study. Clin Drug Investig, 2011. 31(12): p. 817-24.
9. Ruegsegger, P., A. Keller, and M.A. Dambacher, Comparison of the treatment effects of ossein-hydroxyapatite compound and calcium carbonate in osteoporotic females. Osteoporos Int, 1995. 5(1): p. 30-4.
10. Tsuboi, M., et al., Effects of phosphorus-containing calcium preparation (bone meal powder) and calcium carbonate on serum calcium and phosphorus in young and old healthy volunteers: a double-blinded crossover study. J Bone Miner Metab, 2000. 18(6): p. 321-7.
11. Epstein, O., et al., Vitamin D, hydroxyapatite, and calcium gluconate in treatment of cortical bone thinning in postmenopausal women with primary biliary cirrhosis. Am J Clin Nutr, 1982. 36(3): p. 426-30.
12. Nilsen, K.H., M.I. Jayson, and A.S. Dixon, Microcrystalline calcium hydroxyapatite compound in corticosteroid-treated rheumatoid patients: a controlled study. Br Med J, 1978. 2(6145): p. 1124.
13. Dent, C.E. and I.J. Davies, Calcium metabolism in bone disease: effects of treatment with microcrystalline calcium hydroxyapatite compound and dihydrotachysterol. J R Soc Med, 1980. 73(11): p. 780-5.
14. Disilvestro, R., Crawford, B., Zhang, W, Effects of micronutrient supplementation plus resistance exercise training on bone metabolism markers in young adult woman Journal of Nutritional and Envirinmental Medicine. , 2007. 16(1): p. 26-32.
15. Stenflo, J., Vitamin K and the biosynthesis of prothrombin. IV. Isolation of peptides containing prosthetic groups from normal prothrombin and the corresponding peptides from dicoumarol-induced prothrombin. J Biol Chem, 1974. 249(17): p. 5527-35.
16. Castelo-Branco, C., et al., Ossein-hydroxyapatite compounds for preventing postmenopausal bone loss. Coadjuvant use with hormone replacement therapy. J Reprod Med, 1999. 44(3): p. 241-6.
17. Castelo-Branco,C., et al.,Preventing postmenopausal bone loss with ossein-hydroxyapatite compounds.Results of a two-year, prospective trial. J Reprod Med, 1999.44(7): p.601-5.
18. Fernandez-Pareja, A., et al., Prevention of osteoporosis: four-year follow-up of a cohort of postmenopausal women treated with an ossein-hydroxyapatite compound. Clin Drug Investig, 2007. 27(4): p. 227-32.
19. Castelo-Branco, C., et al., Comparison of the effects of calcium carbonate and ossein-hydroxyapatite complex on back and knee pain and quality of life in osteopenic perimenopausal women. Maturitas, 2015. 81(1): p. 76-82.
20. Yanez, M., J. Gil-Longo, and M. Campos-Toimil, Calcium binding proteins. Adv Exp Med Biol, 2012. 740: p. 461-82.
21. Winzenberg, T., et al., Effects of calcium supplementation on bone density in healthy children: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ, 2006. 333(7572): p. 775.
22. Lee, W.T., et al., Double-blind, controlled calcium supplementation and bone mineral accretion in children accustomed to a low-calcium diet. Am J Clin Nutr, 1994. 60(5): p. 744-50.
23. Dibba, B., et al., Effect of calcium supplementation on bone mineral accretion in gambian children accustomed to a low-calcium diet. Am J Clin Nutr, 2000. 71(2): p. 544-9.
24. Rozen, G.S., et al., Calcium supplementation provides an extended window of opportunity for bone mass accretion after menarche. Am J Clin Nutr, 2003. 78(5): p. 993-8.
25. Devine, A., et al., A 4-year follow-up study of the effects of calcium supplementation on bone density in elderly postmenopausal women. Osteoporos Int, 1997. 7(1): p. 23-8.
26. Nordin, B.E., The effect of calcium supplementation on bone loss in 32 controlled trials in postmenopausal women. Osteoporos Int, 2009. 20(12): p. 2135-43.
27. Heaney, R.P., et al., Phosphate and carbonate salts of calcium support robust bone building in osteoporosis. Am J Clin Nutr, 2010. 92(1): p. 101-5.
28. Smith, E.L., et al., Calcium supplementation and bone loss in middle-aged women. Am J Clin Nutr, 1989. 50(4): p. 833-42.
29. Card, D.J., et al., Vitamin K metabolism: current knowledge and future research. Mol Nutr Food Res, 2014. 58(8): p. 1590 600.
30. Schurgers, L.J., et al., Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood, 2007. 109(8): p. 3279-83.
31. Ducy, P., The role of osteocalcin in the endocrine cross-talk between bone remodelling and energy metabolism. Diabetologia, 2011. 54(6): p. 1291-7.
32. Xue, W., et al., Matrix GLA protein function in human trabecular meshwork cells: inhibition of BMP2-induced calcifcation process. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2006. 47(3): p. 997-1007.
33. Iwamoto, J., Vitamin K(2) therapy for postmenopausal osteoporosis. Nutrients, 2014. 6(5): p. 1971-80.
34. Huang, Z.B., et al., Does vitamin K2 play a role in the prevention and treatment of osteoporosis for postmenopausal women: a meta-analysis of randomized controlled trials. Osteoporos Int, 2015. 26(3): p. 1175-86.
35. Shiraki, M., et al., Vitamin K2 (menatetrenone) effectively prevents fractures and sustains lumbar bone mineral density in osteoporosis. J Bone Miner Res, 2000. 15(3): p. 515-21.
36. Gast, G.C., et al., A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2009. 19(7): p. 504-10.
37. Knapen, M.H., L.J. Schurgers, and C. Vermeer, Vitamin K2 supplementation improves hip bone geometry and bone strength indices in postmenopausal women. Osteoporos Int, 2007. 18(7): p. 963-72.
38. Knapen, M.H., et al., Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporos Int, 2013. 24(9): p. 2499-507.
39. Knapen, M.H., et al., Yogurt drink fortifed with menaquinone-7 improves vitamin K status in a healthy population. J Nutr Sci, 2015. 4: p. e35.
40. van Summeren, M., et al., Pronounced elevation of undercarboxylated osteocalcin in healthy children. Pediatr Res, 2007. 61(3): p. 366-70.
41. van Summeren, M.J., et al., The effect of menaquinone-7 (vitamin K2) supplementation on osteocalcin carboxylation in healthy prepubertal children. Br J Nutr, 2009. 102(8): p. 1171-8.
42. van Summeren, M.J., et al., Vitamin K status is associated with childhood bone mineral content. Br J Nutr, 2008. 100(4): p. 852-8.
43. Ozdemir, M.A., et al., The efcacy of vitamin K2 and calcitriol combination on thalassemic osteopathy. J Pediatr Hematol Oncol, 2013. 35(8): p. 623-7.
44. Inoue, T., et al., Inverse correlation between the changes of lumbar bone mineral density and serum undercarboxylated osteocalcin after vitamin K2 (menatetrenone) treatment in children treated with glucocorticoid and alfacalcidol. Endocr J, 2001. 48(1): p. 11-8.
45. Daroux, M., et al., Vitamin D2 versus vitamin D3 supplementation in hemodialysis patients: a comparative pilot study. J Nephrol, 2013. 26(1): p. 152-7.
46. Tripkovic, L., et al., Comparison of vitamin D2 and vitamin D3 supplementation in raising serum 25-hydroxyvitamin D status: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr, 2012. 95(6): p. 1357-64.
47. Logan, V.F., et al., Long-term vitamin D3 supplementation is more effective than vitamin D2 in maintaining serum 25-hydroxyvitamin D status over the winter months. Br J Nutr, 2013. 109(6): p. 1082-8.
48. Krall, E.A., et al., Calcium and vitamin D supplements reduce tooth loss in the elderly. Am J Med, 2001. 111(6): p. 452-6.
49. Chapuy, M.C., et al., Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly women. N Engl J Med, 1992. 327(23): p. 1637-42.
50. Krieg, M.A., et al., Effect of supplementation with vitamin D3 and calcium on quantitative ultrasound of bone in elderly institutionalized women: a longitudinal study. Osteoporos Int, 1999. 9(6): p. 483-8.
51. Peacock, M., et al., Effect of calcium or 25OH vitamin D3 dietary supplementation on bone loss at the hip in men and women over the age of 60. J Clin Endocrinol Metab, 2000. 85(9): p. 3011-9.
52. Meier, C., et al., Supplementation with oral vitamin D3 and calcium during winter prevents seasonal bone loss: a randomized controlled open-label prospective trial. J Bone Miner Res, 2004. 19(8): p. 1221-30.
53. El-Hajj Fuleihan, G., et al., Effect of vitamin D replacement on musculoskeletal parameters in school children: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(2): p. 405-12.
54. Arabi, A., et al., Vitamin D receptor gene polymorphisms modulate the skeletal response to vitamin D supplementation in healthy girls. Bone, 2009. 45(6): p. 1091-7.
55. O’Connor, E., et al., Vitamin D-vitamin K interaction: effect of vitamin D supplementation on serum percentage undercarboxylated osteocalcin, a sensitive measure of vitamin K status, in Danish girls. Br J Nutr, 2010. 104(8): p. 1091-5.
56. Castiglioni, S., et al., Magnesium and osteoporosis: current state of knowledge and future research directions. Nutrients, 2013. 5(8): p. 3022-33.
57. Cadell, J.L., Studies in protein-calorie malnutrition. II. A double-blind clinical trial to assess magnesium therapy. N Engl J Med, 1967. 276(10): p. 535-40.
58. Saito, N., et al., Bone mineral density, serum albumin and serum magnesium. J Am Coll Nutr, 2004. 23(6): p. 701S-3S.
59. Elshal, M.F., et al., The association of bone mineral density and parathyroid hormone with serum magnesium in adult patients with sickle-cell anaemia. Arch Med Sci, 2012. 8(2): p. 270-6.
60. Tranquilli, A.L., et al., Calcium, phosphorus and magnesium intakes correlate with bone mineral content in postmenopausal women. Gynecol Endocrinol, 1994. 8(1): p. 55-8.
61. Stendig-Lindberg, G., R. Tepper, and I. Leichter, Trabecular bone density in a two year controlled trial of peroral magnesium in osteoporosis. Magnes Res, 1993. 6(2): p. 155-63.
62. Ryder, K.M., et al., Magnesium intake from food and supplements is associated with bone mineral density in healthy older white subjects. J Am Geriatr Soc, 2005. 53(11): p. 1875-80.
63. Matias, C.N., et al., Magnesium intake mediates the association between bone mineral density and lean soft tissue in elite swimmers. Magnes Res, 2012. 25(3): p. 120-5.
64. Carpenter, T.O., et al., A randomized controlled study of effects of dietary magnesium oxide supplementation on bone mineral content in healthy girls. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(12): p. 4866-72.